灾厄模组中的Boss挑战顺序主要分为四个阶段：血肉之墙前、血肉之墙后/世纪之花前、世纪之花后/月球领主前、月球领主后。这个顺序是根据Boss的强度、装备获取路线以及游戏进程自然划分的，遵循这个顺序可以让挑战过程更加顺畅。
第一阶段的核心Boss包括史莱姆王、克苏鲁之眼、荒漠灾虫、世界吞噬者或克苏鲁之脑等。史莱姆王通常作为第一个挑战对象，使用史莱姆王冠即可召唤。克苏鲁之眼在玩家达到一定生命值和防御力后会自动生成，也可以通过可疑眼球主动召唤。荒漠灾虫需要在沙漠使用荒漠吊坠召唤，而世界吞噬者或克苏鲁之脑则分别在腐化或猩红之地通过特定物品召唤。这个阶段的装备积累将为后续挑战打下基础。
第二阶段开始于击败血肉之墙后，包含极地之灵、硫磺火元素、机械三王等Boss。极地之灵在雪原使用极寒之匙召唤，机械三王则需要在夜晚使用对应的机械召唤物。这个阶段的装备提升幅度较大，击败机械Boss后可以制作强力装备，为挑战世纪之花做准备。灾厄之眼作为这个阶段的特色Boss，需要使用荒芜之眼在夜晚召唤。
第三阶段以世纪之花为起点，包含利维坦、白金星舰、石巨人等Boss。利维坦需要在丛林神庙使用丛林蜥蜴电池召唤，而石巨人是进入神庙必须击败的Boss。这个阶段的装备已经相当强力，可以开始挑战猪鲨公爵等可选Boss。月球领主作为原版游戏的最终Boss，在这个阶段仍然是重要挑战对象，击败它将开启最终阶段的内容。
第四阶段是灾厄模组特有的后期内容，包含亵渎天神、神明吞噬者、丛林龙犽戎等强力Boss。亵渎天神需要在神圣之地或地狱使用亵渎晶核召唤，神明吞噬者使用宇宙之虫召唤，而丛林龙犽戎则需要丛林龙蛋召唤。这个阶段的Boss拥有复杂的攻击模式和极高的伤害，需要玩家完全掌握角色build和战斗技巧才能应对。
