开启口袋妖怪火红三周目的首要步骤是完成二周目内容并收集60只以上宝可梦。前往大木博士研究所将图鉴升级为386版，这是触发三周目剧情的必要条件。升级后需要乘坐船只前往火焰山，在入口处击败两名火箭队成员，进入右侧山洞使用怪力技能推动岩石获取红宝石。将红宝石交还给博士可获得前往七座岛屿的船票，这是三周目探索的关键道具。
三周目的核心流程围绕七座岛屿展开。首先前往4号岛，在商店旁的小屋内与NPC对话后，进入右侧的冰之洞窟。这里需要注意冰面滑动机制，需借助障碍物调整方向。在洞窟深处获得登瀑布技能后，前往岛屿瀑布处挑战冰系天王，胜利后获得重要口令。5号岛左上角使用冲浪术可遇见NPC获得波克比的蛋，继续前进进入岛屿山洞收集5件道具后触发剧情。
6号岛需要使用居合斩开启南侧大门，门内剧情将获取蓝宝石。火箭队会抢夺宝石，需前往5号岛的研究基地击败他们夺回。将蓝宝石交予博士可修复特殊机器，同时解锁7号岛的探索权限。7号岛南侧可遭遇安侬，返回华蓝市左侧山洞深处可捕捉超梦。8号岛洞穴内部分岔路分别通往凤凰和洛奇亚的栖息地。
最终阶段需前往9号岛解谜三角形机关，当机关变为红色时，30级的迪奥西斯会出现。三周目新增内容还包括在特定岛屿培育屋培养宝可梦，以及通过岛屿间航线反复挑战训练师提升等级。整个流程需注意随时存档，部分迷宫区域需要多次尝试才能通过。完成全部岛屿探索后，三周目主要剧情即告完结，玩家可继续完成全图鉴收集等后期内容。
三周目相比前两周目增加了更多隐藏要素和神兽捕捉机会，但整体难度提升不明显。关键点在于及时升级图鉴版本，按顺序完成各岛屿任务链，并合理利用冲浪、登瀑布等秘传技能。游戏后期可反复挑战8号岛洞穴获取传说宝可梦，或通过岛屿训练师提升队伍强度。
